Questions « pharmacie galénique » classées par cours

Questions « pharmacie galénique » classées par cours

 

Introduction à la pharmacie galénique : (Denine)

Définition de la pharmacopée :

Formulaire officiel prescrivant les règles a suivre pour préparation, conservation, les essais de pureté et le

dosage des Mdt qui y sont inscrits, à chaque Mdt correspond une monographie qui regroupe ces règles.

Industrie généralités : (Boudendouna)

1-Formulation et produit de formulation :

La formulation est par définition la réalisation d’une succession de choix selon un raisonnement scientifique »

Sélectionner la forme pharmaceutique en fonction du principe actif et de la voie d’administration considérée.

2-Choix de la forme galénique dans la formulation d’un médicament :

Le choix de la forme galénique découle de celui de la voie d’administration.

Si on considère la voie orale, plusieurs formes pharmaceutiques peuvent être envisagées, sirop, sachet,

gélule, comprimé

En première intention :

Pour les enfants :

Pour les adultes : comprimés, gélules, sirops, sachets

3-Le contrôle :

Le mot « contrôle » peut être utilisé dans le sens de vérification ou dans celui de maitrise. Le contrôle doit

être effectué sur un échantillon représentatif d’un lot.

Le contrôle s’exerce à tous les stades :

Sur les matières premières et articles de conditionnement,

Sur le produit en cours de fabrication à différents stades de la fabrication,

Sur le produit fini par rapport à des spécifications déclarées dans le dossier d’AMM.

4-Schéma représentatif des étapes de la fabrication industrielle d’un médicament (production)

5-L’intérêt de l’étude toxicologique dans le développement d’un nouveau médicament

Matériaux de conditionnement : (Boudendouna)

1-Propriétés des matériaux de conditionnement.

* De posséder une résistance physique suffisante tout en étant aussi léger et aussi peu encombrant que

possible ;

* D’être imperméable aux constituants du médicament et aux facteurs extérieurs qui pourraient nuire à sa

conservation (air, humidité, lumière);

*D’être inerte vis-à-vis du contenu, les interactions contenant/contenu devant être minimisées;

* Être d’une innocuité absolue.

2-Les types de verre

Verre de type IV : Verre silicocalco – sodique :Verre de résistance hydrolytique faible.

Verre de type III : Verre silicocalco – sodique :Verre de résistance hydrolytique moyenne.

Verre de type II : Verre de type III traité en surface.

Verre de type I : Verres borosilicatés

3-Classification des différents types de verre utilisés en pharmacie

4-Pourquoi et comment effectue- t- on le test d’innocuité des matériaux de conditionnement ?

La pharmacopée décrit un essai de tolérance locale par implantation chez le lapin et un mode d’étude de la

cytotoxicité des matériaux sur culture de cellules fibroblastiques.

5-Si vous devez conditionner un soluté injectable quel type de matériaux utilisez-vous ?

6- Propriétés du verre

Propriétés physiques :

Fragilité :« Vis – à – vis des chocs et vis – à – vis des variations de température. »

Transparence : La transparence aux rayons visibles est, en général, un avantage dans le conditionnement

pharmaceutique :

Pour apprécier la limpidité des solutions,

Observer les changements d’aspect du médicament,

Dans certains cas, on a intérêt à protéger le contenant contre les effets de

la lumière.

Propriétés chimiques :

Les produits organiques n’ont pas d’action sur les verres, ces derniers sont attaqués par les réactifs

minéraux tels que l’eau, les acides et les bases.

L’attaque du verre est d’autant plus profonde et les réactions chimiques plus importantes que la préparation

est portée à haute température.

C’est le cas de la stérilisation par la chaleur des préparations injectables.

7-Critères de qualités des matériaux de conditionnement :

* De posséder une résistance physique suffisante tout en étant aussi léger et aussi peu encombrant que

possible ;

* D’être imperméable aux constituants du médicament et aux facteurs extérieurs qui pourraient nuire à sa

conservation (air, humidité, lumière);

*D’être inerte vis-à-vis du contenu, les interactions contenant/contenu devant être minimisées;

* Être d’une innocuité absolue.

8-Essais effectués sur les matériaux de conditionnement

Ø Identification

Ø Essais mécaniques :Ces essais peuvent être appliqués, soit aux matériaux eux-mêmes, soit aux

récipients terminés.

· Essais de traction et d’allongement ;

· Essais de résistance au déchirement ;

· Essais de résistance à l’éclatement ;

· Essais de résistance aux chocs, à l’écrasement ;

· Essai de piqûre pour fermetures (préparations injectables).

Ø Essais de transparence

Ø Essais de perméabilité : * A la vapeur d’eau,

* Aux gaz,

* Aux liquides.

* Aux principes volatils,

Ø Essais de résistance chimique

Ø Essais d’innocuité

Ø Essais de conservation

Division et mélange : (Djerraba)

1-Facteurs intervenant dans le choix d’un appareil à pulvériser

Facteurs influençant le choix d’un appareil de pulvérisation

–Nature de la substance à pulvériser : Dureté, Elasticité, Taux d’humidité, La thérmosensibilité

–Taille des particules à pulvériser et celle des particules à obtenir : chaque appareil est caractérisé par un

rapport de réduction, il sera donc choisi en fonction des fragments à pulvériser et celle des particules que

l’on veut obtenir

–Forme des particules à obtenir : elle varie en fonction du procédé de pulvérisation choisi

– Quantité à traiter : pour un rendement convenable, la taille de l’appareil doit être proportionnelle à la

quantité de produit à traiter.

2-Contrôle effectué sur le grain destiné à compression*

3-Analyse granulométrique des poudres

4-Conditions pour obtenir un mélange homogène

- mélanger des particules de mêmes dimensions, car il est difficile de maintenir en équilibre un mélange de

particules de tailles différentes.

- mélanger des poudres ayant des densités proches, les forces s’exercent ainsi sur la masse de manière

identique.

- mélanger des particules sphériques car les zones de contact entre les particules sont faibles, ce qui diminue

les frictions interparticulaires qui peuvent être à l’origine d’un démélange.

5-Analyse granulométrique par tamisage

Un tamis est formé par un tissage de mailles qui laissent libres entre eux des intervalles carrés ou mailles.

Pour le contrôle granulométrique, on utilise des tamis métalliques dont les mailles sont indéformables.

Les tamis sont classés en fonction de leur ouverture de maille qui est exprimée en millimètres ou en

micromètres.

Pour faire le contrôle granulométrique d’une poudre, on superpose un minimum de cinq tamis dont les

ouvertures de mailles vont en décroissant du tamis supérieur au tamis inférieur. On place une boite pleine au

fond et recouvre le tamis supérieur d’un couvercle.

On pèse de 100 g de la poudre à contrôler qu’on met au niveau du tamis supérieur, le tout est agité

mécaniquement pendant 15 minutes. A la fin de l’opération, le refus de chaque tamis est pesé.

On trace ensuite la courbe donnant le poids de poudre en fonction de l’ouverture des mailles, qui renseigne

sur la répartition des particules en fonction de leur taille. Lorsque la distribution granulométrique est

homogène, la courbe aura une forme de cloche à base étroite.

Dans l’industrie pharmaceutique, le contrôle granulométrique par tamisage est la méthode la plus utilisée,

mais cette méthode est limitée à 40 microns, car on ne peut pas obtenir de tamis de taille inférieure.

6-Intérêts comparés des deux types de pulvérisation utilisés dans la fabrication des préparations

pharmaceutiques triturées

7-Principe et fonctionnement d’un pulvérisateur à gaz comprimé

8-Différentes méthodes utilisables effectuées lors d’une analyse granulométrique

- contrôle granulométrique par tamissage

- contrôle granulométrique par microscopie

- Contrôle granulométrique par compteur électronique de particules

9-Importance de granulométrie ou degré de finesse des solides dans la fabrication des médicaments

dans l’industrie pharmaceutique lorsque les principes actifs sont de grande taille et ne répondent pas aux

spécifications de la production, il faut alors d’abord les diviser pour leur donner une taille compatible avec la

production.

La poudre ainsi obtenue sera utilisée pour fabriquer des formes pharmaceutiques tels que :

Les sachets ;Les comprimés ;Les gélules ;Les suspensions,…

Dessiccation-Lyophilisation : (Mounira)

1-Séchage par la chaleur

AIR CHAUD

a- Séchoirs discontinus

· Les étuves à température constante: dans lesquelles les produits sont répartis sur des plateaux entre

lesquels circule de l’air chaud.

· Les séchoirs à lit fluidisé: un courant d’air provoque un brassage de la masse humide jusqu’à dessiccation

complète.

b - Séchoirs continus

La substance humide arrive de façon continue à une extrémité du séchoir et en sort sèche à l’autre

extrémité. L’air chaud circule en sens inverse.

· Les séchoirs tunnels: le séchage s’effectue soit sur des wagonnets porteurs de plateaux, soit sur une

bande sans fin.

· Les séchoirs continus à cylindre incliné : qui tourne autour de son axe

2-Séchage par nébuliseur

La solution ou suspension à sécher est dispersée en fines gouttelettes dans un courant d’air chaud qui les

transforme instantanément en petits grains de poudre.

On peut sécher des liquides contenant des principes actifs assez sensibles à la chaleur. Ils résistent à la

température élevée du fait de sa très courte durée.

Applications:

La poudre obtenue est de très bonne présentation et facile à remettre en solution ou en suspension.

Les nébulisats sont conservés dans des récipients hermétiques.

Les laits pour nourrissons sont presque tous desséchés par nébulisation; elle est aussi utilisée pour obtenir les

résidus secs, pour certaines poudres d’organes, certaines poudres enzymatiques, ……

3-Intérêt du contrôle de l’humidité résiduelle *

4-Intérêts comparés des deux procédés de séchage à air chaud : Etuves à plateaux et le lit d’air fluidisé

5-Définition principe et intérêt du séchage par nébulisation

6-Pour quel procédé opteriez-vous pour sécher une matière première sensible à la chaleur :

- Par dispersion ou Nébulisation

7-Etuves à plateaux : Les étuves à température constante: dans lesquelles les produits sont répartis sur

des plateaux entre lesquels circule de l’air chaud.

8-Théorie du séchage

9-Etapes de la lyophilisation :

PRINCIPE : La cryodessiccation se fait en deux temps:

le produit à traiter est soumis à une congélation profonde qui arrête immédiatement toute action du solvant.

ensuite par un « chauffage » progressif sous vide, la glace est sublimée, laissant un produit sec de constitution

spongieuse.

A - Congélation:

1 Elle doit être précoce et rapide.

2 Une congélation lente peut altérer les tissus et dénaturer les protéines.

3 Lorsque la congélation est lente, il se forme de gros cristaux qui risquent de déchirer les parois cellulaires.

Lorsqu’elle est rapide, il se forme une infinité de petits cristaux.

Les produits solides sont divisés et répartis en couches pas trop épaisses sur des plateaux. La congélation est assurée

par la neige carbonique à – 80°C ou l’azote liquide à – 196°C.

Les liquides: on envisage deux cas:

Flacons de grande capacité: 250 ml, 500 ml, 1l. Le liquide est étalé sur les parois par rotation du flacon.

B - Sublimation:

Il s’agit d’apporter au produit à dessécher suffisamment de calories pour compenser exactement les calories

absorbées par la sublimation, en prenant garde de ne pas le décongeler.

Dissolution-Filtration : (Nouas)

1-Différents types de filtres :

􀀀Les filtres membranes: -très faible épaisseur.

-L’interception est réalisée par exclusion de taille en surface de la membrane filtrante.

-Très utilisée en filtration stérilisante.

-Se colmatent facilement .

-Pour conserver un rendement de débit convenable il faut augmenter leur surface filtrante ou les précéder de préfiltres

ou d’adjuvants de filtration.

􀀀Les filtres en profondeurs: -épaisseur plus importante.

-Ils sont obtenus par compactage de matériaux pulvérulents ou fibreux.

-Les particules sont retenus en grande partie dans la masse, du fait de la tortuosité des canaux. La rétention est due {

des phénomènes divers dont l’adsorption électrostatique.

-Ce type de filtre possède des capacités de rétention très importantes et sera retenu comme filtres clarifiants pour des

produits très chargés avec une répartition hétérogène de la taille des particules.

-Les conditions de pH, de force ionique, la présence de tensioactifs, la température ainsi que le débit influence

l’efficacité de rétention de ces filtres

2-Mécanisme de filtration en pharmacie et filtres utilisés :

1.Par exclusion de taille ou criblage (interception directe mécanique)

2.Adsorption en profondeur par des phénomènes électrostatiques

3.Impact inertiel: concerne les particules qui quittent le flux de liquideet qui sont retenus dans les recoins de

la substance poreuse.

3-Comment peut-on augmenter la vitesse de dissociation d’un solide dans un liquide

Dans la pratique ,il est courant d’avoir recours { une augmentation momentanée de la température pour

accélérer la dissolution, concentration à saturation du corps à dissoudre augmente en général avec la

température.

4-Intérêt de la dissolution dans l’appréciation des comprimés :

la dissolution sert a définir le comportement de cp ds les solutions et donc leur comportement ds l’organisme

L’eau en pharmacie : (Beyaz)

1-Eau pour préparation injectable

C’est une eau destinée soit a la préparation du MDT pour administration parentérale à véhicule aqueux (eau

ppi en vrac), soit a la dissolution ou a la dilution des substances pour préparations parentérale (eau stérilisée

ppi)

2-Eau déminéralisée : définition, usage en pharmacie

Def : c’est une eau purifiée par permutaion , est une eau qui ne contient en principe aucun ions (tels Ca2+ et

HCO3-) ; par contre, il peut rester des matières non chargées (matières organiques, bactéries, etc.).

3-Distillation par thermo pression : principe et intérêt

4-Précautions à prendre pour obtenir l’EPPI (eau pour préparation injectable)

· Contrôle du nombre du germe aérobie viable, le seuil d’alerte est de 100 microorganisme / ml

· Le dosage d’endotoxine bactérienne < 0.25 UI/ml

· Le taux limite du carbone organique est de 0.5mg/l

· La conductivité est <0.1 μs.cm

· Conservation et distribution du façon à éviter toute contamination

5-Différents types d’eaux utilisées en pharmacie :

-l’eau potable

-eau purifiée

-eau pour préparation injectable

-eau pour dilution de solutions concentrées pour hémodialyse

6-Procédé d’obtention de l’eau purifiée par électro-osmose

7-Procédé d’obtention d’EPPI

8-Eau déminéralisée : usage en pharmacie**

9-Déminéralisation par électro-osmose (schéma)*

10-Purification de l’eau par osmose-inverse

On exerce une P° supérieure a la P° osmotique du coté de la solution la + concentrée : l’eau pur passe a

travers la mb semi-perméable de la solution la + concentrée vers la – concentrée, elle est ainsi séparé de ses

contaminent

La mb de l’osmose inverse est en générale en composite à base polyamide

On arrive ainsi a éliminer 90-98 % de inorganiques , éléments non ioniques ,et des molécules organiques est <

a 100 da

Avantage : eau fraichement minéralisé à bas prix , pour différents utilisation pharmaceutique

Préparation liquide pour usage oral : (résidant de Denine )

1-Préparation et obtention du sirop final

Prépar ation du sirop simple :

Préparation du sirop médicamenteux :

- À chaud :

Sucre blanc………………….1650 g

Eau purifiée…………………1000 g

Le mélange est chauffé à douce chaleur et

quand le sirop affiche une densité de 1,26, on

arrête de chauffer, on laisse refroidir et on filtre.

À froid, le sirop aura une densité à 1,32

À froid :

Sucre blanc……………….1800 g

Eau purifiée………………1000 g

Le sucre est dissous à froid puis on filtre.

• Sirops obtenus par addition du PA au sirop de

sucre : certains PA doivent être dissous au

préalable dans un peu d’eau ou dans de l’alcool.

• Sirops préparés par dissolution du sucre dans

une solution de PA ou de principe aromatique.

2-Définition et rôle des différents types de sirop

3-Contrôle effectué sur le sirop

4-Avantages et inconvénients de la voie orale

avantages incovénients

• Formes simples et plus faciles à avaler que les

comprimés ou les gélules.

• Fragmentation possible des doses permet une

adaptation plus facile de la posologie.

• Action rapide :le problème du délitement ne se

pose pas.

• Conditionnement encombrant, fragile, lourd

• Péremption courte: les PA se dégradent plus

facilement.

• Conservation limitée et à basse température

après reconstitution.

Stérilisation : (Beyaz)

1-Stérilisation par chaleur sèche et humide

• La stérilisation par la chaleur sèche :

On utilise des fours ou étuves à air chaud (type four pasteur ou stérilisateur poupinel), chauffés

électriquement et équipés d’un système de ventilation pour assurer une homogénéité de la température dans

l’enceinte. On chauffe habituellement à 180 C pendant 30 minutes ou 1 heure pour stériliser essentiellement

le matériel métallique et les récipients en verre. Pour un meilleur rendement, ces derniers peuvent être

stérilisés en continu dans des fours tunnels.

• La stérilisation par la chaleur humide :

C’est la méthode recommandée chaque fois qu’elle est possible. Elle permet la destruction des germes à une

température de 120 oC maintenue 20 minutes. Elle se pratique dans un autoclave.

2-Les antiseptiques

v l’oxyde d’éthylène :

- L’oxyde d’éthylène est un gaz bactéricide très réactif ce qui constitue un avantage pour son efficacité

comme agent bactéricide mais pose le problème de sa sécurité d’emploi (explosif et toxique) et sa lenteur et

difficulté d’élimination du matériel.

- Instable, inflammable et explosif dans l’air, il peut exploser lorsque sa concentration est supérieure à 30

o/o . Ceci oblige à le stabiliser par des gaz inertes diluants de deux types :

• Le carboxyde : comprenant 10 o/o d’oxyde d’éthylène et 90 o/o de CO2.

• Le cryoxyde : Comprenant 12 o/o d’oxyde d’éthylène et 88 o/o de fréon.

- A doses supérieur à 1g/m3, il peut entrainer des troubles de type : nausées, vomissements, vertige et on a

observé chez des malade, lors d’utilisation par voie parentérale, des phénomènes hémolytiques, des sténoses

trachéales et des collapsus cardio-vasculaires.

- La toxicité par contact est fréquente chez le personnel de stérilisation, elle se traduit par des phénomènes

allergiques + ou - important.

v le formaldéhyde :

- Associe la vapeur d’eau à basse température au formaldéhyde. Celui-ci existe sous 3 états possibles : -

Phase gazeuse.

- Dilution aqueuse.

- Phase solide.

- L’effet bactéricide est identique à celui de l’oxyde d’éthylène :

- Alkylation des acides nucléiques.

- Dénaturation des protéines de la paroi des microorganismes.

v l’acide peracétique :

- C’est un liquide incolore à la température ordinaire, on ne le rencontre pas à l’état pur, mais sous forme d’un

liquide en équilibre de 4 constituant :

- CH3-COOOH + H2O CH3-COOH + H2O2

- L’efficacité de cet acide est due à la libération d’oxygène sous forme atomique : oxydant très puissant qui

agit sur la paroi Cellulaire

3-Les radiations

sert pour stériliser le matériel thermosensible (matériel médico chirurgical ou non stérilisable dans la

pratique hospitalière).

1-Les rayons ultraviolets :

Le pouvoir microbicide de ce rayonnement est très élevé, il est surtout important pour les courtes longueurs

d’onde qui présentent l’inconvénient d’être absorbé par la matière. Au dessus de 3000 Ao les rayons U.V. sont

pénétrants mais ne sont pas microbicide. Entre 2000 et 3000 Ao ils sont microbicides mais ne traverse que

l’eau pure. En dessous de 2000 Ao, leur action microbicide devient considérable mais ils sont arrêtés par une

mince couche d’eau. En pharmacie, ce mode de stérilisation ne peut être appliqué aux préparations en

ampoules ou en flacons car les rayons U.V. ne peuvent franchir les parois de verre. Il n’est utilisé que pour la

stérilisation de l’atmosphère des enceintes stériles. Pour la stérilisation de l’air il est à noter que les lampes à

U.V. n’agissent qu’en rayonnement directe : il ne doit pas y avoir d’obstacle entre les ampoules et les germes à

détruire. Autre inconvénient, ils peuvent provoquer des accidents oculaires très graves, les opérateurs

doivent porter des lunettes protectrices

2-Les ionisants :

Le procédé fait appel soit à des rayonnements électromagnétiques de grande énergie (rayons gamma) soit à

des rayonnements corpusculaire électroniques (rayons béta). Cette radiostérilisation est obtenue soit des

radioéléments type cobalt 60 qui émettent des photons gamma trés bactéricides et très pénétrants soit par

des accélérateurs d’électrons.

La radiostérilisation est très utiles pour le matériel médico-chirurgical, du textile opératoire et des

compresses en raison de la nature du procédé elle ne peut être réalisée que dans un centre spécialisé.

4-Conception et aménagement d’un département stérile

5-Stérilisation par le formol

La stérilisation par le formaldéhyde :

- Associe la vapeur d’eau à basse température au formaldéhyde. Celui-ci existe sous 3 états possibles :

o Phase gazeuse.

o Dilution aqueuse.

o Phase solide.

- L’effet bactéricide est identique à celui de l’oxyde d’éthylène :

• Alkylation des acides nucléiques.

• Dénaturation des protéines de la paroi des microorganismes.

Principe général de déroulement d’un cycle de stérilisation :

L’appareil utilisé est généralement un autoclave avec programmateur permettant de réaliser :

- Soit des cycles classiques : vapeur d’eau sous pression, 121-134 oC.

- Soit des cycles sous vide avec vapeur d’eau et formaldéhyde à la température de 55 oC ou 80 oC

- Un rinçage est nécessaire à la fin pour éliminer les résidus de formaldéhyde. Il se fait à l’air stérile.

6-Stérilisation par filtration

Ce procédé s’applique aux produits qui ne supportent pas un traitement stérilisant final par l’un des autres

procédés en raison de leur sensibilité. Il permet l’élimination des bactéries éventuellement présentes dans un

liquide ou un gaz par rétention. Il s’agit d’une technique de microfiltration. La porosité de 0.22μm permet

d’arrêter toute les bactéries pathogènes pour l’homme, 2 catégories de filtre existant : les mb filtrantes ,

les filtres en profondeurs

7-Utilisation des rayons UV dans la stérilisation

8-Contrôle de la stérilisation par la chaleur *

9-Intérêts comparés de la stérilisation pas la chaleur sèche et la stérilisation par la chaleur humide

10-Stérilisation pas l’oxyde de zinc*

11-Précautions à prendre lors de la stérilisation pas l’oxyde d’éthylène (recherche)

12-Stérilisation par la vapeur sous pression continue

13-Procédure de la stérilisation par autoclavage

-Autoclave : c’est une enceinte cylindrique en acier inoxydable munie d’un couvercle fixé par des boulons.

Fonctionnement : Après remplissage (eau et objet à stériliser) et fermeture de l’autoclave, le chauffage est

allumé robinet d’évacuation ouvert ce qui permet de purger tout l’air présent dans l’autoclave. Le robinet est

fermé dès la sortie de la vapeur

- La température et la pression sont augmentées parallèlement (réglage classique à 1 atm, soit 121 °C).

Lorsque la pression est atteinte, le chauffage est réglé pour la maintenir ainsi pendant 20 min. le chauffage

est ensuite arrêté et l’autoclave se refroidit lentement. Le robinet d’échappement ne sera ouvert qu’après le

retour du manomètre au zéro (100 °C) sinon la dépression brutale provoquera l’ébullition des liquides et

l’éclatement des ampoules et des flacons qui les contiennent.

Préparation injectables :

1- Commet ajuste t-on l’isotonie d’une Sol injectable :

Ø Méthode par calcule :

- méthode de lumier et chovretier

- méthode des équivalents

- méthode par dilution

Ø Méthode graphique

2- Pk la préparation injectable doit être apyrogène et quels sont les techniques

La préparation injectable doit etre apyrogene pr ne pas de renfermer des substances capables de provoquer

par injection brusque : élévation de température, dyspnée, cyanose, céphalées, pouls rapides …

Les techniques : adsorption sur charbon actif

Filtration sur filtre adsorbants

Traitement par les oxydants

3- Quels sont les pptes de préparations injectables :

Limpide , stérile, neutre, isotonique, apyrogène

4- Doit on systématiquement ajuster le ph a la neutralité d’un soluté injectable

Non on n’ajuste pas systématiquement le ph, y’a deux cas a envisagé :

* si la stabilité exige un ph non physiologique, on doit ajuster le ph par addition d’un acide ou une base, s’il

serait nécessaire de tamponner psk la zone de ph est étroite, on utilise un tampon de faible pouvoir et faible

concentrions, si ces deux cas ne peuvent pas être envisager on utilise la substance active sous forme de

poudre stérile à dissoudre

* si l’optimum de stabilité du PA se trouve ds une zone étroite de ph au voisinage de la neutralité, on ajuste

par une solution tampon et cela est a éviter en cas de volume important a perfuser.